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圣特莱派克丁
LCP 在不同转移步骤中的作用 圣特莱派克丁(LCP):应用对象为实体性恶性肿瘤患者.本产品具有与实体性恶性肿瘤表面蛋白受体结合从而抑制肿瘤生长,阻断肿瘤源,杀死肿瘤细胞,阻止肿瘤转移等功能.本产品与化疗放疗结合,并在化疗放疗间隔期使用有特效.本产品并有免疫调节功能.详细介绍见科研成果及本节.

失巢凋亡(Anoikis), 半乳糖凝集素-3, 和低分子柑桔果胶 ( LCP )

继肿瘤细胞自原发肿瘤逃逸并穿过基底膜侵入血管,其面临的首要任务是这些血源性肿瘤细胞, 将如何从与凋亡相关的失巢凋亡作用中生存下来, 并在血液循环系中运行. 半乳糖凝集素-3已被证明具有保护癌细胞免于失巢凋亡, 这个作用是通过调节细胞周期改变来实现, 也就是说, 通过诱导细胞周期被阻滞在失巢凋亡不敏感点(晚G1期)这一作用是与诱导细胞周期蛋白D1(G1期细胞周期的早期)相关和下调细胞周期蛋白E和细胞周期A(G1期硫周期)的水平, 以及与上调p21基因(标WAF1/CIP1)和p27KIP1. 早期的工作表明,通过下调细胞周期蛋白B和cdc2可能影响人前列腺癌细胞JCA-1周期调控. LCP 有可能诱导细胞周期蛋白B和cdc2下调可以导致癌细胞积累在G2/M期, 并随后的诱导凋亡. 因此, 可以想象, LCP 可降低半乳糖-3抗失巢凋亡的效果. 然而, 在目前, 有直接的实验依据证实 LCP 对癌细胞失巢凋亡效应,有必要进一步研究是否 LCP 可以增加转移细胞对这种形式的细胞凋亡的敏感性.半乳糖-3已被证明具有保护癌细胞免于失巢凋亡,这个作用是通过调节细胞周期改变来实现,也就是说,通过诱导细胞周期被阻滞在失巢凋亡不敏感点(晚G1期)这一作用是与诱导细胞周期蛋白D1(G1期细胞周期的早期)相关和下调细胞周期蛋白E和细胞周期A(G1期硫周期)的水平,以及与上调p21基因(标WAF1/CIP1)和p27KIP1。Hsieh和Wu早期的工作表明,通过下调细胞周期蛋白B和cdc2可能影响人前列腺癌细胞JCA-1周期调控。LCP 有可能诱导细胞周期蛋白B和cdc2下调可以导致癌细胞积累在G2/M期,并随后的诱导凋亡。因此,可以想象,LCP 可降低半乳糖-3抗失巢凋亡的效果。然而,在目前,有直接的实验依据证实 LCP 对癌细胞失巢凋亡效应,有必要进一步研究是否 LCP 可以增加转移细胞对这种形式的细胞凋亡的敏感性

LCP 对靶器官转移癌细胞阻滞(Arrest)的作用

肿瘤转移相关的下一个限速步骤是与在远处器官微血管中肿瘤细胞阻滞有关. 已证明半乳糖-3介导转移细胞粘附到血管内皮细胞的作用. 此外, 似乎在体外和体内乳糖-3与癌症相关的Thomsen-Friedenreich 糖抗原相互作用介导最初癌细胞粘附到血管壁, 随后同型肿瘤细胞聚集在原先粘附的血管内皮细胞部位. 因此, LCP 的抗粘接特性也许是其抗转移作用中最多和最好的研究方面. 从最早的工作发现, 抗转移作用的研究是对小鼠黑色素瘤和大鼠MAT-LyLu前列腺癌细胞的粘附到血管内皮细胞及其同型聚集联系在一起的. 后来的研究表明,在一组种抗黏附剂测试中, 在体外, LCP 是最强的能够抑制人前列腺癌细胞优先粘附到骨髓内皮细胞的物质. 同样, 证实 LCP 对MDA-MB-435细胞粘附到人内皮细胞的剂量依赖的抑制作用. 在最近的研究中, 我们发现, LCP 是能抑制90%的体内形成人乳腺癌和前列腺癌细胞在肺和骨骼的转移灶因此, LCP 是一种有效抑制肿瘤细胞粘附到血管内皮细胞和肿瘤细胞同型聚集,参与在远程器官初始转移细胞阻滞和在血管内转移灶形成.

LCP 对癌细胞入侵的作用

肿瘤细胞在靶器官微血管中定居后,他们可以要么在血管内增生 直到转移瘤长出血管外并入侵远处实质器官, 或在继发肿瘤的生长前扩散到血管外. 血管外浸润进程在很大程度上取决于癌细胞侵入性状. 它涉及肿瘤细胞一系列的与细胞外的基质(ECM)的蛋白质与基底膜与靶器官的基质相互作用. 在这方面,低分子柑桔果胶能够有效地抑制半乳糖-3介导的肿瘤细胞与细胞外基质蛋白如层粘连蛋白的相互作用. 此外, LCP 多糖研究表明, 对MDA-MB的-231人的转移性乳腺癌细胞, 人体颊黏膜转移细胞呈剂量依赖性抑制通过基底膜的人内皮细胞基质入侵的方式. 在此基础上可以想象 LCP 在体内对实验性各种恶性肿瘤转移涉及对肿瘤细胞的入侵抑制.

LCP 对早期转移灶生存的作用

继肿瘤细胞在远程器官和血管外浸润起始被阻滞后, 绝大多数癌细胞由各种不同的因素诱导的细胞凋亡而死亡, 只有少数(<2%)生存并产生微转移. 因此, 克隆早期转移生存灶是最重要的一个限速步骤之一, 决定其转移过程的效率. 低分子柑桔果胶的主要分子靶点, 半乳糖凝集素-3, 是癌细胞凋亡的一个重要的调节剂, 几篇最近评论性文章非常详细介绍了半乳糖-3如何保护癌细胞免于各个形式的细胞凋亡. 重要的是半乳糖-3作用于(即线粒体)细胞凋亡主要通路, 发挥其抗细胞凋亡作用,可能对转移性肿瘤细胞集落生存发挥重要作用. 低分子柑桔果胶可能以半乳糖-3抗凋亡作用成为抗肿瘤的靶向目标, 因此, LCP 抑制半乳糖-3可能导致癌细胞生存克隆的减少. 最近实验结果证明 LCP 有效抑制血管肉瘤细胞克隆生存, 并具有剂量依赖性, 这抑制作用与增加肿瘤细胞凋亡有关.因此, LCP 又一治疗目标是早期转移克隆集落生存.

LCP 对血管生成的作用

当微转移瘤演变成临床有关的继发肿瘤, 这些肿瘤主要依靠血管的生成过程形成新生血管. 半乳糖凝集素-3已被证明是密切参与内皮细胞形态发生和血管生成. 半乳糖-3能作为对内皮细胞趋化和诱导内皮细胞细胞运动, 入侵通过基底膜和毛细管形成, 已被证明作为一种有效的血管生成因子. 证实低分子柑桔果胶有能力抑制半乳糖-3所致的生成血管活动. LCP 以剂量依赖的方式阻断趋化半乳糖凝集素-3至人内皮细胞, 浓度为0.005%时, 减少了68%, (P<0.001), 0.1%时, 完全被抑制(P<0.001). LCP 在体外也以剂量依赖方式通过抑制由内皮细胞而来的毛细管形成. 此外, 体内实验证明, 给带瘤小鼠喂低分子柑桔果胶, 统计学上显着减少血管生成和自发转移, 当抗血管生成疗法被认为是目前最有前途的和重要的一种癌症治疗方向,LCP 有能力抑制肿瘤相关血管生成是一种潜在的抗转移治疗药物的一个重要的特征.

LCP 对化疗药物耐药癌细胞的作用

目前使用的大多数抗肿瘤药通过诱导肿瘤细胞内在(线粒体)凋亡通路起作用. 半乳糖-3,是乎是导致肿瘤细胞凋亡的一个重要的调节剂, 抑制线粒体凋亡通路. 因此, 半乳糖-3显示直接调节癌细胞对顺铂,星形孢菌素, 依托泊苷, 硼替佐米, 地塞米松, 阿霉素.等各种化疗药物的敏感度. 这样 LCP 作为半乳糖-3抑制剂,通过抑制半乳糖-3抗凋亡影响线粒体凋亡通路可以拥有一个潜在地巨大的改变癌细胞对药物敏感性. 最近实验表明, LCP 通过抑制半乳糖-3抗凋亡作用足以逆转多发性骨髓瘤细胞对抗硼替佐米, 并提高其以地塞米松诱导细胞凋亡的反应性. 在我们研究中用 LCP 治疗血管肉瘤细胞,显著增加由阿霉素诱导细胞凋亡的敏感性, 导致在体外阿霉素IC50减少10.7倍(从0.0075微克/毫升至0.0007微克/毫升). 这些结果强烈表示,LCP 加入到有半乳糖-3表达的恶性肿瘤治疗方案治疗中可提高化疗效果.